后来在短册街酒馆内偶然遇上纲手及其助手静音，但纲手对鸣人成为火影的梦想冷嘲热讽，使鸣人感到不满。喜欢赌博的纲手亦跟鸣人打赌，如果对方能在限期内习得螺旋丸，便把颈上属于初代遗物的项炼送给他。鸣人亦毅然承诺。
大蛇丸的双手被三代目火影废去后，不单要面对难以忍受的痛楚，而且也不能使出任何需要结印的忍术。最后也决定和药师兜一同前往寻找“传说三忍”之一、拥有高超医疗忍术的纲手，希望让她治疗大蛇丸的双手。后来他们在短册街的城堡处找到纲手。大蛇丸向纲手提出条件，只要她肯答应为其治疗被三代所废的双手，就可以把她已死、心爱的人──加藤断及绳树进行复活，后又加上不会摧毁木叶隐村这条件。但纲手并不是善男信女，尽管她很想见到亲人，但她知道大蛇丸是不会轻易放过摧毁木叶隐村的机会，便假装肯医治大蛇丸，然后对他施以偷袭。兜看出纲手的偷袭，立即掷出手里剑分开大蛇丸及纲手。纲手跟大蛇丸、药师兜之战瞬间展开，交涉决裂。
……
兜认为在城堡的地方不利于跟具有怪力的纲手对战，于是便把纲手诱至山丘处。纲手一路且战且走至山丘后，非常的喘，但是中途兜服用了兵粮丸，并使出具攻击力的医疗忍术查克拉手术刀，把查克拉注入纲手手及腹的肌肉中，让纲手的神经系统痛苦。对于兜的高超医疗忍术及身手，纲手也感吃力。及后更对纲手胸口施以一掌，使其难于呼吸。纲手亦报以其绝技“医疗攻击术乱身冲”，将查克拉化成电力注入兜体内，麻痹其神经系统，令兜手脚不能自由活动。但兜凭自身的医疗知识，很快突破麻痹状态，正想进行反击，刚好也被赶到的自来也、静音及鸣人击退。
接下来由于大蛇丸知道纲手的弱点，在纲手要给予兜致命一拳时，兜放血，纲手的恐血症拖了后腿顿时纲手全身颤抖、动也不能动，只能任由他人攻击。但是由于鸣人的奋不顾身，纲手克服了恐血症，由于鸣人被兜重伤昏迷，大蛇丸目标并转移刺向鸣人，纲手快速的上前帮鸣人挡了草雉剑攻击，由于纲手各处损伤严重，随即打开阴封印·解，使用禁术“忍法·创造再生”让身体各处再次恢复。
……
随后纲手用了通灵之术召唤出了的蛞蝓，传说“三忍”自来也、纲手与大蛇丸展开对战，又分别召出各自的通灵兽，大蛇丸败在力量型的纲手之下，后来大蛇丸在使用了他常用的身长舌头攻击了纲手这招之前还把自来也塞进石缝里但是被纲手用怪力破解了，随后纲手又用怪力破解了草雉剑，连三代都抵挡不住的草雉剑就这么简单的被纲手破解了由此看出纲手已经将怪力用得淋漓尽致。当这两样东西都被破解后，大蛇丸早就没有攻击纲手的办法，所以只能逃跑。但在他逃跑的途中早就被纲手打垮。一场混战后，大蛇丸及万蛇均被纲手、自来也联手击败。兜立即救醒大蛇丸，并与大蛇丸一同撤退。
三忍之战告终，因为被鸣人想当火影的决心及意志所感动，击退大蛇丸后，她决定返回木叶忍者村出任第五代火影一职。她对血的恐惧亦在这次战役中自行治愈，也把家传项链再次送给鸣人，并期待鸣人将来能成为火影。她所给予的项链日后也发挥作用，因为来自暗部的大和能够通过项链控制鸣人的九尾查克拉，能有效控制鸣人不化身为九尾妖狐（后来项链在与佩恩的战斗中被尾化的鸣人捏碎了）。
纲手回村后，担任第五代火影，在静音的辅助下，协助处理木叶忍者村的大小事，例如：佐助叛逃，跟其他村交涉活动建立良好关系，为受伤的旗木卡卡西、李洛克及秋道丁次进行治疗，接受国内国外的各项任务及安排担任的忍者。不过，最令她烦恼的不是这些职务，而是在担任火影后仍未减少的债务，反而不断增加。
她有时喜欢喝酒、睡觉、偷闲，故钢子铁及神月出云对纲手偷懒的行为不满。鸣人与自来也修行离开两年半，其间她也在火影岩上刻上自已的雕像。传承徒弟春野樱，将一身忍术及其技能交给春野樱。
佩恩来袭
自来也在去雨忍之前曾经向纲手告白（最终没有说出口）。纲手在自来也走后下了一个赌，她赌自来也不能回来（因为自己逢赌必输，她想让自来也回来），可自来也在与佩恩战斗中沉入海底，下落不明没有回来。在得知自来也死后，纲手伤心不已，但身为火影的她，很快的收拾心情，一方面安排鸣人前往妙木山修行。
另一方面安排人员解读自来也在蛤蟆深作身上遗下的暗号，及解剖其中一名佩恩的躯壳以制订对敌放案。不久之后，“六道佩恩”突然来袭，木叶各处死伤枕籍，身为五代火影的纲手，在叫回鸣人之前使用通灵之术召唤蛞蝓，并把自身的所有查克拉给予蛞蝓，蛞蝓通过分裂到各处为受伤的忍者以及村民进行治疗。
在鸣人与佩恩战斗期间，因她透过蛞蝓为众木叶伤者治疗而耗用大量查克拉，故战之后回复老年状态陷入昏迷。火之国紧急会议召开，由于纲手查克拉使用过度昏迷不醒，火之国大名决定选举新的火影，虽然奈良鹿久推荐卡卡西，但大名受暗部“根”领导者志村团藏的控制而任命其为六代目火影（代理），团藏也开始实现他的野心。但团藏却在与宇智波佐助的对战中身亡，苏醒过来的纲手重返火影之位。
……
在获知鬼鲛夺去木叶的相关资料后，和四代雷影艾、三代土影大野木、五代风影我爱罗、五代水影照美冥召开会议讨论如何应对掌握军事情报的“晓”成员。随即派遣奈良鹿久与情报队一起行动，并且命令救护后援队马上集合应对忍界战争。
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